|
|
从热力学的观点来看，所有的生物，包括人，都是一种耗散结构，需要有物质和能量连续不断地流过。一旦这种流动停止，生命也就终止了。从这个意义上讲，我们的身体必须是对外开放的。在物质不断流入的过程中，许多有害的物质，包括微生物和各种化学物质，也会进入我们的身体。与此同时，有害物质也能在体内的物质代谢过程中生成。这些毒物会损伤我们的身体，危害生命，必须认真加以应对。
对于这些有害的物质，我们的身体有两大系统来对付它们：对于微生物和生物大分子，我们的免疫系统能识别和消灭它们，最终使其在溶酶体（相当于细胞中的“垃圾处理厂”）中被消化掉。对于不能引起免疫反应的小分子，我们可以修改它们或限制它们的作用，最终将它们排出体外，这就是所谓的“解毒”。
“解毒”是一个很广泛的概念，其具体内容随毒物性质的不同而异。“毒”总体上可以分为外源性的和内源性的两大类。外源性毒物有重金属、药物、食物添加剂、食物里面的某些成分、烹调食物产生的新成分、农药、各种化工产品、空气污染物（臭氧、一氧化碳、氧化氮、醛、酮）等。内源性毒物有过氧离子、游离基、各种代谢产物等。对于不同性质的毒物，我们的身体有不同的解毒办法。
我们身体的解毒系统有四大特点
1．这些系统原来是为人体自身的化学反应所需，后来发展出对外来分子的解毒功能。原来的系统仍然在我们的生理活动中发挥着不可缺少的作用。例如：以胆固醇为原料合成性激素就需要一种细胞色素P450（解毒酶的一种）的参与；金属结合蛋白本来就是用来结合和转运对人体有用的金属元素的。
2．解毒系统不是万能的。由于这些解毒系统是从生物自身的化学反应系统发展而来，它们并不能对所有的外来物质解毒。比如一氧化碳、甲醛、超过一定数量的氰化物和砷化物、一些食品中的毒素（如河豚和毒蘑菇中的毒素）、蛇毒等，我们的身体都不能有效解除，所以并不是“凡毒皆可解”。
3．解毒系统是可以被诱导的。由于进入身体的外来毒物的种类和数量是不断变化的，这就要求人的解毒系统具有应变性，能根据外来物质进入身体的情况随时调整自己的状况。但这种可诱导性常常影响一些药物的治疗效果。
4. “解毒”反应并不总是有利的。工业化和现代化所带来的环境、食物和药物的变化是很迅速的，人类身体过去从未见过的许多化合物在过去的一百多年中大量出现。而由于基因的变化相对较慢，我们身体的解毒功能却不能及时跟上。在有些情况下，这套系统还会帮倒忙，把本来毒性小的物质“解”为毒性更大的物质。所以了解人体的解毒机制，才能发扬其长处，避免其副作用。
下面具体介绍我们的身体对几大类毒物的解毒机制。其中对重金属和游离基的解毒只作简要介绍，重点是肝脏解毒的化学机制。
金属元素及其毒性
（1）必需金属元素
人体的生理活动需要各种金属离子。有些金属离子，比如钠（Na）、钾（K）、钙（Ca）、镁（Mg）离子等，是以可溶性盐的形式存在的（骨骼中的磷酸钙除外）。它们参与维持电解质平衡和细胞内外所需要的各种盐的浓度，并且与许多重要的生理过程有关，如主动运输、神经脉冲的传递等。钙离子还能起信息传递的作用。有趣的是，这四个元素在元素周期表中正好排在一起，成一个正方形。这四种元素的离子中，外层的s电子已经完全失去，内层的电子又很稳定，所以它们在机体内不参加氧化还原反应。
另一些金属元素，包括铬（Cr）、锰（Mn）、铁（Fe）、钴（Co）、镍（Ni）、铜（Cu）、锌（Zn）、钼（Mo）等，则主要结合于蛋白质分子上，作为蛋白质的助手（辅基），参与蛋白质的生理功能。比如铁结合于血红蛋白上，参与氧的运输。铁和铜还参与细胞内的氧化还原反应。作为脂肪酸氧化酶辅基的维生素B12含有钴，核苷酸还原酶含有锰，尿素酶含有镍，醇脱氢酶含有锌，醛脱氢酶含有钼，等等。因此，这些元素被称为必需金属元素。
有意思的是，这些人体所需要的金属元素（除钼以外）在元素周期表中也都排列在一起，位于同一周期内。除钼（其原子序数，即原子核中质子的数量，为42）以外，它们都是比较轻的元素（原子序数从24～30）。它们都不属于主族元素，而是过渡金属元素。除钼以外，以上元素变化的是它们外层（第四层）的s电子和里面一层（第三层）的d电子，多能以变价离子形式存在，因而能够成为许多参与氧化还原反应的酶或电子传递分子的辅基，为我们身体的生理活动所必需。
但正是因为它们具有氧化还原特性，当它们处于游离状态时，也会催化一些对身体不利的化学反应。例如在细胞内产生的过氧化氢（H2O2）如果遇到二价的游离铁离子（Fe2+ ），就会被催化变成氢氧根游离基（OH·）和氢氧根负离子（OH-）。这个反应是由英国化学家芬顿（Henry John Horstman Fenton, 1854—1929）发现的，所以叫做芬顿反应：
H2O2+Fe2+Fe3++OH·+OH-
氢氧根游离基和氢氧根负离子的化学反应性都非常强，能和许多生物大分子作用，破坏这些分子。
金属离子也对巯基（—SH，即硫氢基）中的硫原子具有亲和力，能结合于蛋白质中的半胱氨酸的侧链，影响蛋白质的功能。因此，这些金属元素的浓度如果超出所需的量，也会成为毒物。
为了防止这些金属元素以游离的离子形式存在，机体内有一种专门的金属结合蛋白（metallothionein，MT）。它含有大量（约32%）的半胱氨酸，能够使绝大部分的过渡金属离子处于结合状态，以降低其毒性。这同时也是一种储存和调节这些金属离子在体内浓度的方式。
（2）有毒的重金属元素及其解毒
有毒金属是指不为人体的生命活动所需，而又能在我们体内引起不良后果的金属元素，如汞、铅、镉等。这些金属的原子序数一般都比较高，电子层结构复杂，不但不能被我们的身体利用，还会干扰生命活动的进行，成为毒物。更危险的是，这些重金属一旦进入身体，它们的排出速度是很慢的，可在身体里存留几十年。汞和镉主要积聚在肝和肾中，汞还能轻易地跨越血-脑屏障，进入脑部，铅主要积聚在骨中，给我们造成持续的损害。
这些重金属离子进入人体以后，能够直接催化过氧化物和游离基的产生，破坏细胞和生物大分子的结构。它们也能与蛋白质中的半胱氨酸结合，影响蛋白质的生理功能。它们还能与细胞内主要的抗氧化剂和解毒剂谷胱甘肽（由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽）结合，降低其浓度，从而降低肌体对其他毒物的解毒能力。
人类的祖先从食物和环境中就接触到各种金属离子，所以我们的身体也早有应对毒性金属离子的机制。因为只有游离的重金属离子才有明显毒性，降低其毒性的方法之一就是用特殊的蛋白来结合它们。上面谈到的防止必需金属元素毒性的金属结合蛋白也能结合这些有毒金属离子，减轻它们的毒性。更重要的是，这种蛋白的浓度还会因为金属离子浓度的增加而增加，也就是可以被金属离子诱导，以增强身体对抗金属毒性的能力。
因为金属离子毒性的另一个表现是降低细胞中对解毒有重要作用的谷胱甘肽的浓度，机体对此的反应就是增加谷胱甘肽的合成。这是通过增加这个合成过程的限速酶——谷胱二肽合成酶来实现的。
但是如果有过量的有害金属进入身体或身体长期接触重金属，会使以上两种蛋白严重消耗，不再能有效降低这些金属离子的毒性，就会影响我们身体的健康。所以人对有毒金属的解毒能力是有限的，最好的办法是减少或避免这些有毒的金属元素进入体内。
如果短时间内有大量重金属进入身体（急性中毒），以上两种蛋白就不足以消除它们的毒性了。这时就要使用金属螯合剂，比如乙二胺四乙酸钠（ethylenediaminetetraacetate，EDTA）、二硫代琥珀酸（meso-2，3-dimercaptosuccinic acid）等，来帮助将它们排出。
活性含氧物和游离基的生成及解毒
在地球上生命形成的早期，大气中几乎没有氧。那时的生命靠分解有机物或利用还原物质（如硫化氢）来提供维持生命活动的能量。这种低水平的能量供给不足以支持需要大量能量的活动，所以那个时候地球上的生物也只能是简单的单细胞生物。
能进行光合作用的微生物的出现使大气中出现了氧气，也产生了以氧为电子受体，能生成大量高能化合物ATP的氧化磷酸化系统，使得高等生物（包括人）的出现和发展成为可能。
但是，在享受氧带给我们的生命时，也受到氧的危害。氧是一种非常活泼的元素，有强烈的获取电子的倾向。它能使铁生锈、油变质，引起火灾和煤矿爆炸，它也能从我们身体里化学反应的中间步骤获取电子，形成氧负离子和其他活性含氧物（reactive oxygen species, ROS）及游离基，这些物质能和身体内的其他生物分子相互作用，破坏这些分子，给我们的身体造成损害。
有多种途径可以在我们的身体内产生这些有害物质。首先，细胞内的一种细胞器叫过氧化体（peroxisome），在其脂肪酸的氧化过程中就会产生过氧化氢。其次，电离辐射会产生游离基。比如我们坐飞机，在高空就会受到的比较强的宇宙射线辐射，在我们的身体里产生游离基。最后，如前面所谈到的，金属离子的毒性之一就是催化活性氧和游离基的生成。
与上面说的三种途径相比，我们身体内产生氧负离子的主要场所是线粒体。线粒体（mitochondria）是人体细胞内的“发电厂”，即产生高能化合物ATP的主要场所。食物中的碳和氢在线粒体中被转化为高能电子，沿着一条电子传递链传到氧，最后生成水。在电子传递过程中释放出来的能量就被用来合成ATP。
在电子传递的过程中，有一步是要经过一个叫泛醌（辅酶Q）的脂溶性分子。由于泛醌传递电子要经过半醌阶段，氧就能从这些半醌中获取电子，生成氧负离子image。这是一个非酶反应，即身体中的一种有害的不良反应。正因为如此，线粒体中含有大量的超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD），负责将氧负离子变成氧和过氧化氢：
images
过氧化氢又可以被过氧化氢酶（catalase）分解，成为氧和水：
H2O2+H2O2→O2+2H2O
人体里还有过氧化物酶（peroxidase）。与过氧化氢酶不同，它可以用NADH作为氢供体，把过氧化氢还原成水，而不生成氧：
NADH+H++H2O2→NAD++2H2O
谷胱甘肽过氧化物酶也能利用谷胱甘肽（这里简化为GSH）的还原能力，将过氧化氢还原成水：
2GSH+H2O2→GSSG+2H2O
因此，我们的身体内有一整套系统来对付这些活性含氧分子。另外，一些食物中的成分，如维生素C和维生素E、植物中的多酚，也被当作抗氧化剂使用。然而，数次世界范围、大规模的对照实验并没有证实这两种维生素的保护作用，而且过大剂量的维生素还会有副作用。
一个可能的解释是，清除活性含氧分子的酶作用非常迅速，而维生素和多酚与这些含氧分子的反应不是被酶催化的，速度仅为前者的1/10000～1/1000；提纯的维生素得不到蔬菜水果中其他物质的配合也许是另一个原因。
人肝脏的解毒功能
人类的祖先是杂食者，各种动物（包括昆虫）和植物都可以作为食品。因为目前地球上所有的生物都来自共同的祖先，具有相同的基本生命模式和“建筑材料”，所以彼此都可以作为食物。特别是动物，直接或间接地从植物获取营养。
然而生物之间毕竟已经有了很大的差别。不同的生物因独特的生活方式，也产生出为自己的生命活动所需要的物质。这些物质就不一定是人类所需要的了，有的甚至还有害。动物吃下这些物质后必须加以处理。植物为了减少被动物食用，也不断发展出一些动物不喜欢或对动物有害的物质，如各种生物碱。动物为了继续吃植物，也不断发展出对付这些物质的手段。所以人的解毒系统也是与植物的抵抗斗争的结果。
由于这些物质主要是小分子，不能如病毒、细菌那样引起免疫反应，所以我们的免疫系统在这里派不上用场，我们的身体必须用不同的办法来对付它们。
为了从其他生物获得我们所需要的营养成分，用于建造身体和获得能量，同时又减轻或消除食物中无用或有害的小分子成分，我们的身体在长时期中发展出一整套解毒系统。这套系统在身体的许多细胞里都存在，但主要存在于肝脏内。因为食物成分经消化道吸收后先沿着门静脉到肝脏，所以这里可以看作人体的海关，一切外来物质都首先到达这里，经过检查。有害的东西被没收销毁，而不是原封不动地到达身体的其他组织。因此，我们说到人体解毒，主要是指肝脏解毒。
在现代社会中，除了传统食物中的外来物质，每日还有大量的各种人造化合物，如化学合成的药物、食物添加剂、杀虫剂及其他工业产品，经过口服、呼吸道和皮肤吸收进入身体。其中有些物质具有毒性或致癌性，也需要我们身体的解毒系统加以处理。在进入人体的物质大大复杂化的情况下，我们的解毒系统就更显得重要。
对这些化合物解毒的主要原理：①使它们变得更溶于水，因而能更容易地被排泄出去；②修改它们的功能基团，降低它们的毒性。
为了理解这些原理，有必要先了解分子溶于水和不溶于水的原理。这就是分子的亲水性和亲脂性。这两种基本的性质不仅是解毒过程的基础，也是地球上所有的生命起源和发展的基础（参见本书2.1节分子之间怎样相互“识别”？）。
（1） 水分子是局部带电的极性分子
要了解为什么有些物质溶于水，首先需要了解水自身的性质。水分子是由一个氧原子和两个氢原子组成（H2O）的。氢原子和氧原子通过共用彼此的电子联系在一起。由于氧原子有很强的获得电子的能力，这些共用电子并不是平等分享的，而是偏向氧原子。这样，氧原子就带部分负电，氢原子带部分正电。
而且这两个氢原子并不是位于氧原子的两边，形成一个线性分子，而是伸向一边，彼此有104.5°的夹角。这样，分子的正电荷中心和负电荷中心不重合，形成氧原子的负极和氢原子的正极。所以水分子是极性分子。
既然水分子有正极和负极，那水分子之间就可以凭正电和负电而相互相吸引。这样由带部分正电的氢原子和另一个分子上带部分负电的原子（不一定是氧原子，也可以是氮原子）所形成的联系叫做氢键。它和分子内由共用电子对形成的化学键（共价键）不同，强度也不如共价键大，但却是分子之间相互作用的力。
（2） 亲水性和亲脂性
水分子部分带电的一个重要后果就是，它能溶解其他也部分带电的分子。
比如葡萄糖分子的6个碳原子中，每个都连有1个氧原子，其中5个氧原子上再连1个氢原子（另外一个氧原子形成“醛基”C=O）。这样由1个氧原子和1个氢原子相连而形成的基团叫做羟基（—OH，由“氢”字和“氧”字的部分组成）。由于氧原子对电子的“饥渴”，这些氧原子也带部分负电，与它相连的氢原子都带部分正电。这样，羟基就可以凭借这些电荷和水分子相互作用而溶于水，是“亲水”的。葡萄糖分子中有5个羟基，所以是高度溶于水的。一般来说，只要在分子里引入氧原子，这个分子的水溶性就增加。这就是肝脏解毒的主要原理。
相反，总体和局部都不带电的分子，由于无法和水分子以电荷相互作用，它们也不溶于水。但它们能溶于同样不带电的有机溶剂（如汽油、苯）中。这样的分子是“亲脂”的。
汽油是由碳和氢组成的物质。碳原子彼此连成线性或分支的链，上面再连上氢原子。碳原子和氧原子不同，它能和氢原子之间“平等相待”，共用的电子既不偏向碳，也不偏向氢。这样无论是碳原子还是氢原子都不带电。这样的分子也不溶于水。推而广之，凡是由碳和氢组成的分子或分子部分都是亲脂的。
许多致癌物质是亲脂性分子，如煤焦油里的多联苯。这些物质进入身体后会存积于脂肪组织和细胞膜中，很难排出。肝脏解毒的一个办法就是在这些分子中加上氧原子，让它们局部带电，增加它们的水溶性。另一个办法是把它们连在高度亲水的分子上，靠这些亲水分子把它们带出体外。这就是肝脏解毒的主要原理。下面具体来看这是如何做到的。
（3）肝脏解毒的第一步：给外来物质加上氧原子
碳氢化合物在化学上是惰性很强的，所以要在上面加上氧原子不是一件容易的事。肝脏里有一类蛋白质专门催化在这些外来分子中加上氧原子。这类蛋白质由于要和氧打交道，光靠蛋白质自己已经不够了，它们和其他与氧打交道的蛋白质（如运输氧的血红蛋白）一样，含有一个血红素辅基，辅基的中心有一个铁原子。这个铁原子再通过蛋白质上的一个半胱氨酸侧链与蛋白相连。正是这个铁原子催化往外来分子上加氧的反应。
由于外来的分子各式各样，单靠一种蛋白质来给它们加氧是不够的。于是各种生物发展出了多种这类蛋白质来对付各种不同的外来分子。人类的肝脏中有多种这样的蛋白质，分成17个家族、30个亚族，共57种。老鼠更多，有百种左右，其中有约40种与人类的同源。这说明老鼠吃得比人更杂，需要更多种类的解毒酶来对付食物中的有害分子。
这些蛋白质都不是可溶性蛋白，而是位于肝细胞内一个叫做内质网的膜上，所以很难提取分离。为了快速检测它们，科学家向它们的悬浮液中通入一氧化碳。一氧化碳结合于铁原子上以后，所有这类蛋白都在450纳米显示出一个吸收峰，可以方便地用来测定它们的总量。再加上它们所含的血红素，这些蛋白质的总名称就是细胞色素P450（cytochrome P450, CYP）。
在给不同的细胞色素P450命名时，家族用数字表示，亚族用字母表示，亚族中具体的蛋白也用字母表示。比如CYP2C9就表示是第2家族，C亚族中的第9个蛋白。CYP3A4是肝脏中最主要的细胞色素P450，许多药物都是通过它被代谢排出的。
所有的细胞色素P450之间至少有40%的氨基酸相同，但每种细胞色素P450的分子结构不完全相同，以结合不同的外来分子。
细胞色素P450给外来分子加氧有两种形式：一种是在碳原子和氢原子之间加上一个氧原子，形成羟基（—OH），增加其水溶性。另一种是在碳—碳双键（C=C）上加上一个氧原子，形成一个由碳—碳—氧组成的环状化合物，叫环氧化合物（epoxide）。
由于细胞色素P450是最先对外来分子进行修改的，所以被称为第一线的解毒酶。
（4）肝脏解毒的第二步：水解环氧化合物和加上高度亲水的基团
肝脏解毒的第一步所生成的环氧化合物在水中是不稳定的，它会和生物大分子反应，连接到这些生物大分子上，改变它们的性质，使它们失去活性。因此环氧化合物是有毒的。
为了消除这些环氧化合物的毒性，肝脏里有两种酶来对环氧化合物做进一步的修改。这些酶叫做二线解毒酶。一种叫做环氧化物水解酶（epoxide hydrolase），它在环氧结构上加一个水分子，把它变成两个相邻的羟基；另一个是谷胱甘肽转移酶，它把一个分子的谷胱甘肽直接转移到环氧结构上。由于谷胱甘肽是高度溶于水的分子，这样不仅消除了有害的环氧结构，也大大增加了外来化合物的水溶性，使之更容易被排出体外。
这样，在外来分子上加氧的后果是直接或间接（通过环氧化物）产生羟基，增加这些化合物的水溶性。在此基础上，肝脏中的其他二线解毒酶能够在羟基上再加上更加亲水的基团，进一步增加这些化合物的水溶性。
磺酸基转移酶就是一种这样的酶，它能够在羟基上再连上磺酸基，大大增强化合物的水溶性。比如苯进入人体后被代谢的一个产物就是苯酚（苯环上面连一个羟基）。这虽然增加了水溶性，但是还不够。而且苯酚自身也是有毒的化合物，能够使蛋白质凝固，有杀菌作用，医院里用其水溶液来给器械消毒。苯酚在连上磺酸基后，不但毒性大大降低，水溶性也增高许多，就容易被排出了。
葡萄糖醛酸转移酶是另一种这样的酶，它能在羟基上连上高度水溶性的葡萄糖醛酸，降低苯酚的毒性，并进一步提高苯酚的水溶性，使其更容易被排出体外。
肝脏中还有其他的酶，能够修饰外来化合物，使其毒性降低。比如许多含有氨基（—NH2）的化合物是有毒的，肝脏能在这些氨基上“戴个帽子”，将它们掩盖住，这些氨基的毒性就大大降低了。这个“帽子”就是乙酰基团（CH3CO—），通过乙酰基转移酶加到氨基上。
许多含有氨基的外来物质都能被N-乙酰转移酶修饰而改变性质。人与人之间N-乙酰转移酶基因的差异会导致这种酶活性的差异。研究发现，这些基因差异与癌症（食管癌、直肠癌、肺癌）及帕金森病的发病率密切相关，说明这种酶在解毒过程中有重要作用。
（5）解毒反应并不总是有益的
人肝脏中的解毒系统是经过几百万年的时间进化来的，对于今天出现的各种人造化合物并不“认识”，也不“知道”哪些化合物有毒，哪些没有毒。
原因就在于人的基因变化的速度赶不上人类生活的变化。病毒和细菌的基因变化的速度很快。我们每年都要制备新的流感疫苗，而且细菌抗药性也是令人头痛的问题。与此相反，人的基因变化的速度是很慢的。每一代人每3000万个碱基对才有一个突变。人类社会的存在才有几千年的时间，而现代社会的出现不过是近百年的事情。大量的化学制品就出现在过去的几十年间，而在这段时间内人的基因基本上没有变化。
因此，面对千万种新的药物和化学制品，我们的解毒系统仍然按过去形成的功能来进行反应。与其说是“解毒”，不如说是“处理”。因此，有些反应实际上活化了某些化合物，使其变得更加危险。
一个明显的例子是煤焦油和香烟烟雾中的一种致癌物质叫“苯并芘”，这是一个完全由碳和氢组成的五环化合物。它在化学上是很惰性的，并不致癌。肝脏对它第一次解毒后，生成一个环氧化合物。这个环氧结构也被环氧化物水解酶顺利水解成邻二酚。但我们的解毒系统“觉得”还不够，又再给它加一个氧原子，形成另一个环氧结构。可是这一次，这个新形成的环氧结构就不再能被环氧物水解酶水解了。它就以这种环氧结构和其他生物大分子相互作用，成为致癌物质。
所以是我们的解毒系统把非致癌物质变成了致癌物质，其中起关键作用的是环氧化物水解酶。如果把老鼠体内这个酶的基因“敲除”掉，苯并芘就不再能使老鼠致癌。同理，降低人肝脏中环氧化物水解酶的浓度也可以减少吸烟者得癌症的危险。绿菜花（西兰花）中有一种物质就有这个作用，所以对于吸烟者有保护作用。但也可能增加其他化合物代谢不足的危险。
另一个例子是黄曲霉素。这是霉变的花生所产生的一种强烈致癌物质。研究表明，黄曲霉素本身并不致癌，是经细胞色素CYP3A4的修饰后才变成致癌物质的。CYP3A4是肝细胞中最主要的一种代谢药物的细胞色素。所以一旦黄曲霉素进入人体，就不可避免地会被转化为致癌物质。唯一可以避免的办法就是不要吃可能带有黄曲霉素的食物。
再一个例子是常用的解热镇痛药扑热息痛。它不但能被肝脏转化为有害物质，还会消耗肝细胞中的谷胱甘肽。所以扑热息痛使用过量会造成肝损伤甚至肝坏死。
（6）药物之间的相互作用
如前所说，肝脏的解毒系统是可调的。外来的药物可以增加或减少这些基因的表达（改变解毒酶的浓度）或直接抑制这些酶的活性（酶浓度不变，但活性改变）。一种药物可以抑制对另一种药物的解毒酶，增加另一种药物的毒性；一种药物也可以诱导对另一种药物的解毒酶，使其活性增加，因而降低该药物的药效。因此在服一种以上的药物时，必须考虑到它们通过肝脏解毒系统的相互作用。
比如中药用药时有所谓的“十八反”，说的是一些中药不能和另一些中药共用。比如藜芦不能和人参、丹参、细辛、芍药（赤芍、白芍）共用，因为后面几种药物能降低细胞色素P450酶的含量，抑制主要的药物代谢酶CYP3A及CYP2E1的酶活性，减缓了藜芦中毒性物质的代谢，导致毒性增加。又如乌头不能与半夏、瓜篓、贝母、白芨合用，原因也是后几种药物能抑制参与乌头碱代谢的P450酶CYP3A和CYP1A2的活性，延缓乌头碱的代谢，增加其毒性。而甘草中的甘草甜素能提高CYP3A的活性，增加对其他药物的代谢，降低有毒中药的毒性，同时也使其他中药的药性更为温和。这就是中医常把甘草用作药方佐剂的道理。所以说，我们的祖先从长期的观察和实践中总结出来的许多用药方法和禁忌，现在被证明是符合科学原理的。
中药如此，西药也一样。许多西药的用量常在无效和中毒之间。用少了无效，用多了中毒。这些剂量是按照正常人肝脏解毒的情形测定的。如果某种药物（无论是西药还是中药）能明显改变肝脏中某种解毒酶的活性，那就会使那种酶代谢的药物的日常用量要么变为过量而中毒，要么变为不足而无效。
比如我们爱吃的柚子就能抑制肝脏的主要解毒酶CYP3A4的水平，使得许多药物严重过量。美国的许多药房都在柜台外面贴着通知：服药期间不要吃柚子。反过来，治疗肺结核的药物利福平（rifampicin）能使细胞色素3A4的量增加，使得许多药物不那么有效。
中医、中药已经有几千年的历史，中药之间的配伍已经相当成熟，一般不会出现中药之间相互冲突的事（庸医开的方除外）。但由于一些中药对细胞色素P450的作用还不十分清楚，它们对西药的影响也不完全了解。比较谨慎的办法是尽量不要中药、西药一起吃，以免互相影响。如果两种药都非吃不可，也要尽量错开服用它们的时间，减少它们之间的相互作用。
（7）小结
每天进入我们身体的有毒物质和身体里面产生的有害物质各式各样。本章从分子机制上阐述了机体对这些有害物质进行解毒的原理，以求给“解毒”一词以比较具体和清晰的概念，从而使我们能更正确和有效地使用我们身体的解毒系统。
现在市面上关于解毒的夸大不实的说法甚多。比如不具体说“毒物”是什么，笼统地说他们的产品能“解毒排毒”。诸如“彻底清除毒素，让细胞恢复青春”之类的说法更是满天飞。对这些说法起到一些澄清的作用，也是本章节的目的。
8.2 为什么生殖细胞能够永生？
长生不老是人类自古以来的愿望。从古代人们寻求“长生不老药”到现代对衰老机制的研究，无不反映了这种愿望。而现实情况是，所有的多细胞生物都是有寿命的，而且寿命长短和生物的物种有关。过去认为寿命最短的动物要算蜉蝣，这是一种带翅膀的昆虫，变为成虫后一般只能活几天，短的甚至只有几个小时，可谓“朝生暮死”。其实蜉蝣的幼虫在水中可以活20天左右，所以蜉蝣的寿命（从卵孵化算起）有20多天，和苍蝇、蚊子的寿命差不多。寿命最长的动物包括乌龟和鹦鹉，它们都能活100年以上。北极蛤可以活500年。植物的寿命更长，非洲的龙血树、美洲的红杉，都可以活千年以上。但是无论生物体的寿命有多长，生命都是有限的。所有多细胞生物的生物体都要经历出生、生长、衰老、死亡的阶段。
而且多细胞生物体的寿命，如果比起生命在地球上的历史（大约40亿年）来，那就显得太短了。作为物种，许多生物的寿命是无限的。例如蓝细菌（cyanobacteria）是地球上最早出现的生物之一，至今仍在地球上繁衍。昆虫已经在地球上生活了数亿年的时间，现在仍然是地球上物种最多的生物。就是人类，作为物种也已经生存了大约100万年，而且在可以预见的将来还会继续生存下去。生物的生命是靠生殖细胞传承下来的。根据细胞理论，新的细胞只能从已经有的细胞分裂而来，所以对于许多具有无限生命的物种，就要求生殖细胞连续地从一代生物繁衍到下一代生物，永不间断。从这个意义上说，生殖细胞的寿命是无限的。我们每个人的身体里面，都有几十亿年前那个最初的细胞连续不断分裂产生的后代。
现在我们对于生物衰老机制的研究，其实是对体细胞（组成身体的细胞）衰老机制的研究，因为这才是决定一个生物体能够活多久的原因。对于衰老的机制已经有众多的理论，例如磨损理论、游离基理论、端粒酶理论、基因决定论等。但是所有这些理论都必须解释，为什么这些机制只影响体细胞，而不影响生殖细胞。例如妇女的卵细胞是她还在她母亲子宫内的时候就形成了的，在妇女性成熟之前在身体内要待上十几年至几十年。男性的生殖能力可以延续到老年，精原细胞在体内待的时间更长。即使影响体细胞的因素只是轻微地影响到生殖细胞，逐代积累起来，也会最后导致物种的灭绝。例如人类从出现到现在，已经有大约100万年的时间。如果每传一代需要20年的时间，那人类就已经传了5万代。即使每一代生殖细胞所受环境的影响只减少每一代人一天的寿命，那么人类也不应该存活到今天（人活到100岁也就是36 500天）。人类如此，那些活了几十亿年的蓝细菌就更是如此了。
当然这不是说生殖细胞就不会老化和死亡。例如妇女过了40岁，卵子中DNA的突变率就会显著增加。没有生殖能力和生殖机会的个体死亡时，这个生物体所含的生殖细胞也会随之死亡。但是只要在自然的生育年龄内，总会有许多个体能够繁殖出健康的后代，其寿命永远不会随着代数的增加而减少。每一代都能够真正地“从零开始”。也就是说，生殖细胞有能力把环境带来的不利影响完全消除掉，不留一丝一毫给下一代，否则物种就会凋亡。这就和体细胞的情况形成鲜明对比。对于体细胞，无论身体如何努力来防止和修复外界因素造成的伤害，人类还用各种医学手段来对抗这些伤害，它们也终将老化死亡。但是生殖细胞也是细胞，含有和体细胞同样的基因。生殖细胞维持自己长生不老的“武器”，理论上体细胞也能够具有。是什么原因使生殖细胞和体细胞有如此巨大的差异呢？
1881年，德国生物学家奥古斯特·魏斯曼（August Weismann, 1834—1914，以下简称魏斯曼）提出了“种质论”（germ plasm theory）。他认为生物体内的细胞分为生殖细胞（germplasm）和体细胞（somaplasm）。生殖细胞的寿命是无限的，体细胞由生殖细胞衍生而来，任务就是把生殖细胞的生命传给下一代，然后死亡。在生殖细胞分裂发育成为生物体时，总是会“留出”一些细胞继续作为生殖细胞，同时分化出体细胞来“照顾”生殖细胞，并且让生殖细胞把生命传给后代。也就是说，我们的身体只是生殖细胞的载具，只能使用一次，使用完就被丢弃了，只有生殖细胞代表连续不断的生命。这是任何多细胞生物体都会衰老死亡的根本原因。直到今天，魏斯曼的基本思想还是被许多科学家认为是正确的。从魏斯曼提出这个思想到现在，已经过去了130多年，人类对于生物发育和衰老机制的研究已经获得了大量的结果，可以比较具体地来讨论生殖细胞为何与体细胞如此不同。
微生物“永葆青春”的方法：“垃圾桶理论”
我们前面谈的生物的寿命，是指多细胞生物的寿命。单细胞生物没有体细胞和生殖细胞之分，或者说单细胞生物自己就是生殖细胞，所以应该是“永生”的。细菌一分为二，酵母出芽繁殖，它们的生命都在后代细胞中延续。许多细菌从产生到现在，已经生存了几十亿年，可以证明单细胞生物的确是永生的。但是仔细观察单细胞生物，就会发现它们之中有的个体也会显现出衰老的迹象，比如生长变慢，死亡率增加，最后失去繁殖能力并死亡。是什么机制使得一些单细胞生物的个体持续分裂下去，另一些个体却衰老死亡呢？
在这里，面包酵母（Baker's yeast, Saccharomyces cerevisiae）提供了一个有趣的例子。面包酵母出芽形成的新酵母菌比母体小，所以这种酵母的细胞分裂是不对称分裂。这种不对称性不仅表现在细胞大小上，而且有更深刻的内容。母体细胞继承了原来细胞的损伤，例如羰基化的蛋白质、被氧化的蛋白质和染色体外的环状DNA。母体细胞只能再分裂25次左右，就衰老死亡。而新生的酵母却没有这些受损的成分，能够活跃地分裂繁殖。所以酵母作为一个物种，是靠新生酵母把生命传下去的。母体酵母就像一个“垃圾桶”，自己收集细胞所受的损伤，而不把这些损伤传给下一代。
大肠杆菌（Escherichia coli）的分裂看上去是对称的，两个“子”细胞在大小形状上没有差别，那么大肠杆菌的生命又是靠什么细胞传递下去呢？为了研究这个问题，法国科学家跟踪了94个细菌的菌落中细胞分裂的情况，一共跟踪到35 049个最后形成的细菌。跟踪的结果表明，这种对称只是表面上的。大肠杆菌是杆状的，所以有两“极”（相当于杆的两端）。细胞分裂时，在分裂处会形成新的极，这样每个细胞都有一个上一代细胞的极（老极）和新形成的极（新极）。细胞再分裂时，就会有一个子细胞含有老极，另一个子细胞含有新极。所以这两个细胞是不一样的。研究发现，总是继承上一代老极的细胞就像酵母菌的母体细胞那样，生长变慢、分裂周期加长、死亡率增加。而总是继承上一代新极的子细胞则一直保持活力。所以大肠杆菌分裂时，也有一个子细胞成为“垃圾桶”，继承细胞的损伤，以便使另一个子细胞“从零开始”。这个想法也得到实验证据的支持，例如许多变性的蛋白质会结合在热休克蛋白上，用荧光标记的热休克蛋白IbpA表明，变性蛋白的聚结物确实存在于含老极的细胞中。
除了受到损伤的蛋白质，脂肪酸也可以被氧化。但是细胞膜的流动和代谢是比较缓慢的，在单细胞生物迅速分裂的情况下（一般几十分钟分裂一次），受到损伤的成分常常被保留在母体细胞中（例如酵母的分裂）或者和老极相连（例如大肠杆菌的分裂）。变性蛋白质的聚结物在细胞中扩散很慢，也容易留在上一代的细胞中。这些结果说明，“垃圾桶”理论还是有一些道理的。不过这就要求“垃圾桶”能够把“垃圾”全部收集光，不留给新细胞。细胞是如何做到这一点的，或者是否能够做到这一点，还是未知数。
有趣的是纤毛虫（ciliate）。这是一类单细胞的原生动物，以细胞上有纤毛而得名。草履虫就是纤毛虫的一种。纤毛虫有两个细胞核。比较小的细胞核和高等动物一样，是二倍体的（含有两份遗传物质）。它不管细胞的代谢，只管生殖。纤毛虫还有一个比较大的细胞核，由小细胞核复制自己和修饰而成。它是多倍体（含有多份遗传物质），负责细胞的日常生活。这相当于在同一个细胞中既有体细胞（以大核为标志），又有生殖细胞（以小核为标志）。在繁殖时，负责生殖的小核传给下一代，而负责代谢的大核则被丢弃。分裂时小核代表将生命传下去的生殖细胞，然后在新细胞中再由小核形成大核。而原来的大核则代表被丢弃的体细胞。这也和“垃圾桶理论”相符。
“垃圾桶理论”也可以通过另一种方式实现，即细胞不是固定地把受到损伤的成分留在老细胞里，而是通过随机的过程进入任意一个子细胞中。裂殖酵母（fission yeast，Schizosaccharomyces pombe）不是靠出芽繁殖，而是进行对称分裂。在不利的条件下，变性的蛋白质会形成单个聚结物。细胞分裂时，这个聚结物会随机地进入其中一个子细胞。获得聚结物的细胞就显现出老化的迹象，而没有继承到聚结物的细胞则保持青春活力。
多细胞生物保持生殖细胞不老的机制
多细胞生物中生殖细胞“长生不老”的机制很难研究，因为生殖细胞和体细胞存在于同一个生物体中，所以很难把体细胞的衰老和生殖细胞的衰老分开。生物个体的寿命反映的主要是体细胞衰老的情况，而生殖细胞的衰老不一定直接反映在生物个体的寿命上，而是把生命传下去的能力，这就需要很多代的数据积累。由于许多动物个体的总体寿命大大超过生育寿命，个体之间生育寿命的差别也很大，生殖细胞的衰老也很难从生殖寿命的缩短看出来。
线虫（Caenorhabditis elegans）是研究这个问题比较好的材料，因为线虫的繁殖周期很短，只有3.5天，所以几个月内就能观察几十代。相比之下果蝇的繁殖周期约为11天，小鼠为2个月左右。而且线虫是自我受精的，不需要交配就能繁殖后代。科学家用甲基磺酸乙酯（ethyl methane sulphonate, EMS）在线虫的DNA中引起突变，再选择那些繁殖在若干代后终止的突变型。结果发现能够影响端粒复制的突变mrt2与DNA双链断裂修复有关的突变mre-11，都能够使线虫的繁殖在数代以后终止，说明未被突变破坏的这两个机制都是生殖细胞的永生所需要的。
端粒位于染色体的末端，本身也是DNA的序列，由许多重复单位构成。它就像鞋带两端的鞋带扣，没有它鞋带里面的线就会松开。由于DNA复制过程的特点，DNA每复制一次，端粒就会缩短一点。如果端粒不被修复，DNA复制若干次后，端粒就短到不再能够保持DNA完整的程度。这就是为什么人的成纤维细胞在体外只能分裂50来次就停止分裂并且死亡，因为这种细胞不能修复端粒。如果生殖细胞也是这种情形，生殖细胞也就不成为生殖细胞了。幸运的是，生殖细胞能够生产端粒酶来修复受损的端粒。一种理论认为，许多体细胞没有端粒酶的活性，是为了防止它们像癌细胞那样无节制地繁殖。而许多癌细胞由于像生殖细胞那样具有端粒酶的活性，所以能够无限制地繁殖。但是在通过出芽繁殖的面包酵母中，继承细胞损伤的母体细胞的端粒在细胞分裂时并不缩短，说明端粒酶活性缺失并不是母体细胞老化的原因。同样，DNA双链断裂的修复也是为体细胞的生存所需要的，体细胞也有这样的修复机制，所以这种机制也不大可能是生殖细胞永生的原因。
1987年，英国科学家托马斯·科克伍德（Thomas Kirkwood, 1951年出生）提出了生殖细胞永生的3种机制：①生殖细胞比体细胞有更强大的维持和修复机制；②生殖细胞特有的，使自己恢复青春的机制；③只让健康的生殖细胞存活的选择机制。这几种机制都得到一些实验结果的支持。
为了检验细胞的修复机制，科学家把外来基因转入小鼠的各种细胞中，包括小脑和前脑的细胞、胸腺细胞、肝细胞、脂肪细胞和生殖细胞，再比较在这些细胞中外来基因DNA的突变率。结果发现在生殖细胞中，DNA的突变率最低。用动物自身基因的实验也得到了同样的结果。另一个办法是人为地在小鼠的DNA中引起突变，再看不同细胞修复的情况，结果也是生殖细胞的修复能力最高。
生殖细胞特有的恢复青春的机制包括前面提到的不对称分裂以使老的细胞继承细胞损伤的产物，就像出芽酵母和大肠杆菌的情形那样。人在生成卵细胞时，两次减数分裂形成的4个细胞中，只有1个成为卵细胞，其他3个都变成极体细胞而退化，而不是4个细胞都成为卵细胞。这种“浪费”的做法也许就是把受损产物都集中到极体细胞中去，让卵细胞“全新开始”。恢复青春的机制还包括外遗传修饰（epigenetic modification）的重新设定，包括DNA的甲基化和组蛋白的乙酰化。它们不改变DNA的序列，但是可以影响基因表达的状况。生殖细胞和受精卵里面的外遗传修饰都是经过大规模改变的。
生殖细胞的选择机制看来也存在。例如果蝇的卵子在形成的过程中，会有几波细胞的程序性死亡（apoptosis）。小鼠的精子在形成过程中，也有几波细胞程序性死亡。这些程序性死亡的目的可能是淘汰那些受损的生殖细胞。精子的选择也在受精过程中进行，几亿个进入阴道的精子中，只有一个能够与卵子结合。
这些机制看来都对维持生殖细胞的青春有作用，问题是它们是否足够。生殖细胞的修复机制的确比体细胞高，但是如果修复的效率不是百分之百，损伤还是可能积累。极体细胞也许可以收集受到损伤的细胞产物，但是这种收集也许并不彻底。选择性机制能够淘汰那些有明显损伤的生殖细胞，但是也不一定能够防止被挑选的生殖细胞积累损伤。所以科克伍德的假说也许还不足以完全解释生殖细胞的永生能力。
现代克隆动物实验的启示
近年来人类克隆动物的重大突破，就是让体细胞重新成为有无限繁殖能力的生殖细胞。把体细胞的细胞核放到去核的卵细胞内，就能够形成胚胎，发育成动物。不用体细胞的细胞核，而是把整个体细胞和去核卵细胞融合，也可以形成胚胎。克隆羊“多利”就是这样产生的。体细胞本来是有寿命的，但是卵细胞的细胞质似乎有一种力量，能够把加在体细胞上面的寿命限制解除，体细胞变成了永生的。这说明体细胞的命运是可逆的。成年动物的体细胞肯定已经积累了相当数量的受损物质，可是这些物质似乎并不影响体细胞获得永生的能力。卵细胞的细胞质中似乎有一种“青春因子”，可以使时钟倒转，让体细胞变回生殖细胞，而不管它已经受了多少损伤。
但是这种有关“青春因子”的想法被“诱导干细胞”技术否定了。把几种转录因子（控制基因开关的蛋白质）转移到体细胞中去，就可以把体细胞变成类似生殖细胞的干细胞（能够分化成其他类型细胞的细胞），而不再依靠卵细胞的细胞质。2009年，中国科学院动物研究所的周琪和上海交通大学医学院的曾凡一合作，从一只雄性黑色小鼠的身上取下一些皮肤细胞，用转录因子诱导的方法，得到了诱导干细胞。他们把诱导干细胞放到四倍体的胚胎细胞之间，植入小鼠的子宫内，成功地培育出了一只活的小鼠，取名“小小”。“小小”还有繁殖能力，已经成功地产生了几代小鼠。在这个过程中没有使用卵细胞的细胞质，而四倍体的胚胎细胞也只发育成胎盘，并不参与胚胎自身的发育。所以这只克隆鼠完全是由当初的一个体细胞产生的，并不需要卵细胞细胞质中假想的“青春因子”。
当然克隆动物繁殖的代数还有限，还有许多克隆动物生下来就有各种缺陷和疾病，甚至早夭。这些缺陷也许是由于克隆过程本身造成的损伤，或者外遗传状态重新设定得不彻底，但是不能说明这样形成的生殖细胞就不能永生。克隆鼠“小小”能够繁殖数代，每代看上去都很健康，似乎证实了这个想法。如果克隆动物和普通动物一样，能够无限代地繁殖，就能最终证明体细胞和生殖细胞之间的界限是可以打破的，永生的能力也不是生殖细胞所特有的。
既然体细胞可以转化成生殖细胞，也不需要什么“青春因子”，生殖细胞永生的机制，有可能就是DNA外遗传修饰的形式。卵细胞的细胞质的作用，转录因子对体细胞的诱导，也许都是重新设定这些外遗传修饰。但是细菌没有组蛋白，自然也不会有组蛋白的乙酰化，生殖细胞却一直能传到现在，说明生殖细胞保持永生的能力几十亿年前就发展出来了。也许我们还在使用这样的机制（如“垃圾桶机制”），也许我们有了新的机制（如外遗传修饰），也许多种机制都在使用，也许不同的生物使用不同的机制。问题核心还是生殖细胞如何完全消除细胞不可避免的受到的损伤。我们在这里谈的细胞损伤，主要是指DNA序列以外分子层面上的，例如蛋白质的变性、脂肪酸的氧化，分子之间的交联等。这些是体细胞衰老的重要原因，它们最终导致体细胞的死亡。同样的损伤在生殖细胞中也会发生。即使是那些精挑细选出来的生殖细胞，也要经受体细胞所经受的各种袭击，而在亿万年的时间里，所有这些袭击的负面作用都被生殖细胞消除得干干净净，不留下任何痕迹。这真是一个奇迹。
而DNA序列的变化，包括修复以后的碱基变化，则会在后代中通过自然选择的机制加以强化或淘汰。这和细胞里面其他分子的损伤导致的细胞本身老化不是一回事。
干细胞和生殖细胞的关系
孢子和受精卵都可以变成多细胞生物体内所有类型的细胞，所以是最初的干细胞。它们像树干一样，不断分支（相当于细胞分化），最后形成一棵大树。在胚胎发育的过程中，桑葚胚胎（由受精卵分裂形成的实心的细胞团）里面的每一个细胞都有发育成一个完整生物体的能力，所以和受精卵一样，是全能的干细胞。畜牧业者曾经使用桑葚胚胎分割法，把桑葚胚胎分为几部分，分别植入子宫，就能从一个胚胎得到多个动物。到了囊胚期，胚胎发育成一个空泡。泡壁上的细胞后来发育成为胎盘，而囊泡内部的一团细胞则发育成为动物。这团细胞中的每一个都能够形成生物体内所有类型的细胞，所以也是全能干细胞，叫做胚胎干细胞。但是它们不能形成胎盘，所以不能被单独植入子宫，发育成为动物。
生物发育成为成体后，按理说不应该有干细胞了，因为所有类型的体细胞都已经有了。但是成体动物体内和各种组织中，还存在干细胞，叫做成体干细胞。这是因为许多体细胞的寿命远比生物体总体的寿命短，所以需要不断地补充。例如小肠绒毛细胞就只能活2～3天。我们的血细胞（例如红细胞和白细胞）的寿命也很短，需要连续不断地补充。干细胞就能够不断分裂，分化成为需要替补的细胞。干细胞在分裂时，也是进行不对称分裂，一个子细胞仍然是干细胞，另一个子细胞继续繁殖分化成为需要替补的细胞。
干细胞的寿命至少和整个生物体的寿命一样长，这样才能保证人一生替补细胞的需要。它们也不像许多体细胞那样，寿命短于生物体的整体寿命。只要生物体活着，干细胞就能一直活着。从这个意义上讲，干细胞也是长寿的。干细胞是从受精卵分裂而来，而且和受精卵一样，是未分化细胞。干细胞在分化时，也进行不对称分裂，以保持自己的“真身”，另一个子细胞才是最终要被丢弃的体细胞。所以干细胞在性质上和受精卵非常相似，可以看成是受精卵的延伸，而不是体细胞。和生殖细胞不同的是，干细胞只能在生物体中存在一代，而不能被传到下一代生物体中去。
小结
生殖细胞和体细胞最大的区别是，生殖细胞是永生的，可以在生物繁殖的过程中无限制地传递下去，而体细胞只是生殖细胞的载体，只能使用一次，然后就被丢弃。干细胞则是生殖细胞的延伸。科学研究的进展已经打破了生殖细胞和体细胞的界限，体细胞也可以变成生殖细胞。但是由于研究方法的限制，目前我们基本上还是用体细胞老化的思路来思考生殖细胞。生殖细胞是如何完全清除环境因素的负面影响，永葆青春的，现在还刚刚开始了解。但是人类的好奇心和对健康长寿的追求，会一步一步地解开这个谜团。
虽然从生物学的观点来看，体细胞只是生殖细胞的载体，但是生命的精彩却由体细胞表现出来。我们的眼睛所能够看见的多彩多姿的生命世界，其实都是体细胞的世界。是体细胞“代替”生殖细胞进行的生存竞争导致了越来越复杂的体细胞组合（生物体），人类的体细胞更是意识、智慧、感情和高级思维的基础。所以我们不必对自己只是生殖细胞的载体而感到沮丧。只有我们这些由体细胞组成的人体才能有如此丰富多彩的生活，才能对这个世界进行主动的研究，包括反过来研究延续我们生命的生殖细胞。
|
|
发表于 2019-1-22 16:44:37